38-43. Медиаторы ЦНС

Ацетилхолин является достаточно  широко распространенным  возбуждающим медиатором в ЦНС. Он был открыт в 30–х годах австрийским ученым  О. Леви. По химической природе ацетилхолин является уксуснокислым эфиром холина и образуется при ацетилировании холина с участием фермента ацетилхолинтрансферазы.

После высвобождения из пресинаптических окончаний ацетилхолин быстро разрушается с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.

ацетилхолинтрансфераза

 

Ацетил + холин                                                  ацетилхолин

ацетилхолинэстеразаза

 

Холин является незаменимым витаминоподобным соеди­нением, получаемым с пищей в достаточном количестве, и по­следствия его дефицита наблюдаются только в искусственных условиях. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента ацетилхолинтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые ве­зикулы и хранится в них до момента выброса.

Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функ­циональных блоках нервной системы: в нервно-мышечных синапсах, периферической части вегетативной нервной систе­мы и некоторых областях ЦНС  (ретикулярная формация ствола мозга, гипоталамус).

Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин действует на постсинаптические рецепторы. Эти рецепторы неоднородны и различаются локализацией и рядом свойств. Выделено два типа рецепторов:

1) Н-рецепторы (никотиновые) – помимо ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака никотина;

2)М-рецепторы (мускариновые) – активируется ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускариновые рецепторы).

Никотиновые рецепторы являются классическим приме­ром ионотропных рецепторов: их ионный канал входит в со­став рецептора и открывается сразу после присоединения ацетилхолина.

Никотиновые рецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечнополосатых волокон скелетных мышц (нервно-мышечные синапсы); в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем количестве, чем мускариновые рецеп­торы, в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никоти­ну, являются вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к значительным нарушениям в деятельности органов: скачкам артериального давления, тошноте, голо­вокружению. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия: никотин начинает рабо­тать преимущественно как стимулятор многих систем орга­низма.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепто­ров является тубокурарин – активное действующее начало яда некоторых южноамериканских растений. Основным «мес­том приложения» его влияния являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последо­вательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных.

В настоящее время широко применяют синтетические аналоги кураре для обездвиживания больных во время полостных операций в условиях искусственного дыхания. Рецепторы к ацетилхолину в сердечной мышце – мускаринового типа и кураре не останавливает сердце.

Эффект действия ацетилхолина может быть как активирующим, так и инактивирующеим через возбуждение тормозных интернейронов. Тормозное влияние ацетилхолин оказывает с помощью М- холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, стволе мозга, хвостатом ядре.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными; они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Выделяют две основные локализации мускариновых ре­цепторов: синапсы, образуемые постганглионарными (в основ­ном парасимпатическими) вегетативными волокнами и ЦНС.

Эффекты мускарина носят преимущественно парасимпа­тический характер: при отравлении мухоморами наблюдается тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение, боли в животе, снижение артериального давления и сердечной активности.

Классическим антагонистом мускариновых рецепторов яв­ляется атропин – токсин белены и дурмана. Его перифериче­ские эффекты прямо противоположны действию мускарина: происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделе­ние (сухость во рту), расширяются зрачки, наблюдаются и центральные эффекты (двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации).

14. У нескольких участников из группы туристов, совершавшей поход по Кавказу, внезапно возникло недомогание со сходной симпоматикой. Выяснилось, что все они употребляли ягоды встретившегося по пути растения. Местный врач определил, что этим растением была красавка, содержащая атропин и другие блокаторы М-холинорецепторов. Какие признаки и почему позволили врачу сделать такой вывод?

Нейроны головного мозга, возбуждаемые через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, играют большую роль в проявлении некоторых психических функций. Известно, что гибель таких нейронов приводит к старческому слабоумию (болезнь Альцгеймера).

16. Одним из тяжелых заболеваний нервной системы, встречающихся в практике врача-невропатолога, является миастения (мышечная слабость и быстрая утомляемость). Это – аутоиммунное заболевание, связанное с уменьшением количества ацетилхолиновых рецепторов в области концевых пластинок нервно-мышечных синапсов, что ухудшает передачу сигнала с нервных волокон на мышечные. Как можно помочь этим больным? Каков возможный механизм действия лекарственных препаратов, используемых для устранения симптомов болезни?

Биогенные амины включают две группы медиаторов: катехоламины (норадреналин, адреналин, дофамин) и индоламин (серотонин).

Катехоламины являются производными аминокислоты тирозина и выполняют медиаторную функцию в периферических и центральных синапсах.

Норадреналин относится к катехоламинам – производным аминокислоты тирозина. Тирозин – одна из не­заменимых аминокислот, которые мы получаем только с пи­щей. Цепочка химических превращений, ведущая к последо­вательному образованию трех катехоламинов – дофамина, норадреналина и адреналина, представлена ниже:

Тирозин		L-Дофа		Дофамин
Норадреналин		Адреналин

Ключевая и наиболее медленная стадия – превращение тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин), где особое значе­ние имеет регулирующий фермент тирозингидроксилаза.

Норадреналин играет важную роль в центральной и периферической нервной системе.

На периферии норадреналин является медиатором боль­шинства постганглионарных симпатических синапсов. Воз­действуя на внутренние органы, он конкурирует с эффектами ацетилхолина. В ЦНС норадреналин вырабатывается нейро­нами голубого пятна (мост) и межножкового ядра (средний мозг). Аксоны клеток этих небольших ядер в дальнейшем можно встретить в различных структурах головного и спинно­го мозга.

Синтез норадреналина осуществляется в пресинаптических окончаниях, затем он переносится в пустые везикулы и хранится до момента выброса. Выделяясь в синаптическую щель, норадреналин действует на постсинаптические рецепто­ры, которые неоднородны и подразделяются на два типа – альфа- и бета-адренорецепторы.

Оба они являются метаботропными, но разница состоит в том, что в качестве вторичных посредников эти рецепторы используют различные соединения.

Классическим агонистом (вещество сходного действия) альфа-адренорецепторов являет­ся препарат фетанол, антагонистом – фентоламин. В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол.

В случае симпатической нервной системы на каждом внут­реннем органе можно встретить альфа- или бета-адренорецепторы либо оба их типа. Альфа-рецепторы имеют большинство сосудов, которые сужаются под действием норадреналина и агонистов альфа-адренорецепторов, в результате чего повыша­ется артериальное давление. Агонистами альфа-адренорецеп­торов являются также препараты нафтизин (синоним – санорин) и галазолин: при нанесении на слизистую носа они сужа­ют сосуды, прекращая насморк. Фентоламин, напротив, расширяет сосуды и снижает артериальное давление.

Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, яв­ляются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норад-реналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и рас­ширяют бронхи (последний эффект используется для ослабле­ния приступов бронхиальной астмы).

Адренорецепторы подразделяют на подвиды α₁, α₂, α₃ и β₁, β₂, β₃. Каждый из этих рецепторов имеет свои особенности влияния на течение физиологических процессов.. И это приходится учитывать во врачебной практике, в частности, при назначении лекарственных препаратов.

Например, больным с инфарктом миокарда показано назначение лекарств – бета-адреноблокаторов. Они защищают сердце от действия адреналина и норадреналина и тем самым снижают рабочую нагрузку и потребность сердца в кислороде. Если такому больному дать препарат широкого спектра действия, блокирующий β₁ и β₂-рецепторы, появляется опасность ухудшения состояния больного из-за сокращения бронхиальных мышц (так как выключается расслабляющее действие с β₂-адренорецепторов на мышцы бронхов) и развивается одышка. Особенно опасно давать такие препараты пациентам с бронхиальной астмой. Если же дать препарат, избирательно блокирующие β₁-рецепторы (в сердце преобладает именно этот тип рецепторов), то можно избежать неблагоприятной побочной реакции.

Функции норадреналина:

1) создание определенного уровня активации бодрствую­щей ЦНС (за счет, прежде всего, торможения центров сна);

2) участие в тормозной регуляции сенсорных потоков; обезболивающее (анальгетическое) действие, способное ярко проявляться при сильном стрессе;

3) регуляция уровня двигательной активности: норадреналин способен ее повышать, выключая тор­мозные интернейроны в моторных центрах;

4) участие в регуляции активности различных центров биологических потребностей и мотиваций (снижение уровня тревожности, повышение уровня агрессивности);

5) влияние на выраженность эмоциональных компонентов поведения: эмоции, возникающие в стрессовых условиях (опасность, значительная умственная и физическая нагруз­ка), и эмоции, соответствующие таким понятиям, как «азарт», «удовольствие от риска»; в зависимости от индивиду­альной организации мозга значимость таких эмоций для конкретного человека может быть разной, но иногда – очень большой;

6) участие в процессах обучения (запоминания информа­ции), протекающих в корковых зонах ЦНС.

В отличие от ацетилхолина, катехоламины мало разлага­ются в синаптической щели, а в основном всасываются в пресинаптическое окончание. Обратный захват норадреналина осуществляется особыми белками-насосами. Попав в пресинаптическое окончание, норадреналин может повторно «за­гружаться» в везикулы, но может и разлагаться с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Инактивация происхо­дит внутри митохондрий, на внутренней мембране которых располагается МАО. Чрезвычайно важно, что этот фермент осуществляет разложение и других моноаминов –  дофамина и серотонина. Оказалось, что использование блокаторов МАО позволяет повысить активность всех трех медиаторных сис­тем (антидепрессантные эффекты).

Дофамин встречается в трех отделах головного мозга: черной субстанции, покрышке среднего мозга и в различных ядрах гипоталамуса. В периферической нервной системе его практически нет.

Нейроны черной субстанции направляют аксоны к конечному мозгу, где образуют синапсы на клетках полосатого тела. Функция этой проекции состоит в поддежании общего уровня двигательной активности, обеспечении точности выполнения моторных программ, устранении непроизвольных движений.

В случае дегенерации черной субстанции наблюдается заболевание – паркинсонизм.

Его основные симптомы состоят в:

1)   затрудненном запуске движений (акинезия),

2)   патологически усиленном мышечном тонусе (ригидность),

3)    дрожание пальцев и головы (тремор).

На начальном этапе заболевания преобладает один из симптомов, позже они комбинируются, образуя характерный комплекс двигательных  нарушений.

Болезнь обычно прогрессирует в течение 10-20 лет. Причины могут быть различны: генетические аномалии, образовании токсических продуктов окисления дофамина, нарушение функции нейроглии и др. Риск развития паркинсонизма повышается с возрастом (дагестанский писатель Расул Гамзатов), а также в результате различных экстремальных воздействия на ЦНС: механические удары, отравления, клиническая смерть (боксер Мухаммед Алли).

Препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, не устраняют его причин, а лишь облегчают тяжесть состояния, ослабляют симптоматику. Они делятся на две группы. К пер­вой относятся антагонисты центральных никотиновых и мускариновых рецепторов (например, циклодол). Снижая активность ацетилхолинергических интернейронов полосатого тела, они способны значительно ослабить тремор.

Вторая группа препаратов – это L-ДОФА (L-диоксифени-лаланин) и его производные.

L-ДОФА является непосредственным предшественником дофамина в цепочке синтеза катехоламинов. Он хорошо проходит гематоэнцефалический барьер. Превращаясь в дофа­мин непосредственно в базальных ганглиях, он восполняет не­достаток медиатора, возникший в результате дегенерации черной субстанции. Влияние препарата распространяется пре­имущественно на симптомы ригидности и акинезии. Однако, действие его не продолжительно.

Дофамин участвует в формировании чувства удовольствия, регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования.

 когда вы проходите мимо кондитерской и чувствуете запах свежей выпечки или видите на окне магазина объявление «скидки 70% на все», дофамин выбрасывается из нейронов быстрее, чем вы успеваете сказать «У меня нет денег, зато восемь лишних кг». В последние годы установлено, что дофамин не дает нам удовольствие, а лишь обещает его. Именно он формирует в мозгу связь между «нравится» и «хочу», и если с этой сцепкой что-то не в порядке, у человека возникает навязчивое желание, например, съесть что-нибудь вредное в три часа ночи. Либо, наоборот, человек настолько ничего не хочет, что месяцами не выходит из дома. И в целом, если у мозга что-то не так с распределением или восприятием дофамина, его «хозяин» оказывается склонен ко всякого рода контрпродуктивному поведению вроде переедания или игровой зависимости.

Эффекты дофамина в норме и при патологии представлены ниже.

Схема эффектов дофамина в норме и патологии

Базальные ганглии: двигательная активность	Кора больших полушарий: В НОРМЕ мышление, эмоции	Гипоталамус: гормональная регуляция
	ДОФАМИН
Недостаток в ба­зальных ганглиях: паркинсонизм	Избыток в коре больших полушарий: шизофрения	Гормональные расстройства под действием наркотиков
	ПРИ ПАТОЛОГИИ

Серотонин (5 – гидрокситриптамин) наряду с катехоламинами относится к  аминергическим медиаторам. Он образуется путем гидроксилирования аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилированием. Химическая структура серотонина была расшифрована в 1952 году.

Большая часть (90%) серотонина образуется  в организме клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Серотонин связывается с кровяными пластинками и по кровеносному руслу разносится по организму. Кроме того, серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе, главным образом, в структурах вегетативной нервной системы. У человека он найден в различных отделах головного мозга (мозговом стволе, варолиевом мосту, ядрах шва).

С помощью серотонина в нейронах ствола мозга передаются возбуждающие и тормозящие влияния. Самая высокая концентрация серотонина в головном мозге обнаружена в эпифизе. Здесь он превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи и влияет на активность женских гонад.

Обязательным условием для синтеза серотонина является наличие солнечного света, то есть, если человек редко выходит на улицу или долго стоит пасмурная погода, то синтез серотонина резко снижается, что приводит к падению настроения. Поэтому серотонин называют гормоном счастья, хорошего настроения.

Препараты, повышающие настроение (антидепрессанты), блокируют захват серотонина в синапсах после того, как он выполнил свою функцию.

Содержание серотонина повышают также сладости, так как глюкоза вызывает выброс инсулина в кровь, который стимулирует разложение белков на аминокислоты, в том числе и триптофана.

	свет		темнота
Триптофан (бананы, черный шоколад, молочные продукты, рыба)		серотонин		мелатонин

Антагонистом серотонинорецепторов является диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), который является сильным галлюциногеном

Физиологические эффекты серотонина связаны с участием его в процессе обучения, формировании болевых ощущений, регуляции сна. Серотонин играет важную роль в нисходящем контроле активности спинного мозга и гипоталамическом контроле температуры тела. Нарушения функции серотонинергических синапсов наблюдаются при шизофрении и других психических расстройствах.

Аминокислотные медиаторы подразделяются на две группы: возбуждающие (глутамат, аспартат) и тормозные (гамма – аминомасляная кислота, глицин, бета-аланин и, таурин).

Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. Он является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС (75% возбуждающих синапсов). Больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге.

Будучи заменимой аминокислотой, он широко распространен в самых разных белках. Однако, глутамат пищевого происхождения очень плохо проникает через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер), что предохраняет нас от серьезных сбоев в работе мозга. Практически весь глутамат, необходимый ЦНС, синтезируется в прямо в нервной ткани, но ситуация осложняется тем, что данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот.

Однако, некоторая часть его может частично проходить в тех зонах, где нет ГЭБ (гипоталамус и дно 4го желудочка). Возникающие при этом изменения используют в клинике, назначая по 2-3 капли глутамата при задержке психического развития, истощении нервной системы.

Кроме того, глутамат широко используется в пищевой промышленности как вкусовая добавка (имеет мясной вкус). Очень богаты им некоторые восточные препараты, изготовленные из морской капусты. Человек, съевший несколько блюд японской кухни, может одномоментно получить 10-30 г глутамата: последствием этого нередко становится активация сосудодвигательного центра продолговатого мозга, рост артериального давления и учащение сердцебиения.

Агонистом глутамата является каиновая кислота – токсин одной из водорослей Японского моря. Вызывает судороги.

Антагонисты глутамата (ламотриджин, кетамин) в норме оказывают тормозящее влияние на работу мозга и способны снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевом синдроме, некоторых видах депрессии.

Ламотриджин – перспективный противоэпилептический препарат.

Глюкоза

глутамат

ГАМК

Из тормозных медиаторов гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является самой распространенной в ЦНС. Обнаруживается в мозжечке (клетки Пуркинье, клетки Гольджи, корзинчатые клетки), гиппокампе (корзинчатые клетки), в обонятельной луковице и черной субстанции. ГАМК образуется из L-глутаминовой кислоты путем декарбоксилирования. Известно два типа ГАМК рецепторов (ГАМК₁ и ГАМК₂), которые связаны с хлорными каналами.

Агонистами ГАМК являются барбитураты и транквилизаторы. Барбитураты – вещества, вызывающие генерализованное торможение в ЦНС. Поэтому их используют как средства для наркоза, а также при тяжелых формах эпилепсии как снотворное (барбитал). Транквилизаторы (лат. делать спокойным) – вещества, снижающие эмоциональное напряжение, страх (элениум, реланиум).

В последнее время особенно эффективным для облегчения состояния больных эпилепсией считается совместное использование агонистов ГАМК (бензодиазепинов) и антагонистов глутамата (ламотриджин). В этом случае состояние нервной системы корректируется с двух сторон – за счет усиления тормозящих и ослабления возбуждающих влияний.

Антагонистом ГАМК является бикукулин. Он хорошо проходит через ГЭБ, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых концентрациях, вызывая  конвульсию и смерть. Содержится в растениях семейства дымянковых (дицентра).

Глицин. Вторым медиатором торможения, которому приписывается существенная роль в работе мозга человека, является глицин. В спинном и продолговатом мозге концентрация глицина достигает 3-5 мМ, но в коре больших полушарий он содержится в  небольшом количестве.

Специфическим антагонистом рецепторов глицина в спинальных синапсах служит стрихнин. Имеются данные, что действие столбнячного токсина  обусловлено торможением высвобождения глицина из нейронов.